• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992015553A1
    申请号:PCT/JP1992/000270
    申请日:1992-03-06
    公开日:1992-09-17
    发明作者:Yoshiaki Muto；Hiromi Ichikawa；Kuniyoshi Ogura；Kyoji Chaki；Masao Seiki；Toshihiko Takemasa
    申请人:Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] トリアルキルァミン誘導体及び該化合物を舍有する消化管運動改善剤 技術: 7J野.
    [0003] 本発明は医療分野において利用可能なトリ了ルキルァミン誘導体に関し、 さら に詳しくは消化管運動を顕著に改善し得るトリアルキルァ、；ン誘導体及びその製 造のための中間体、 並びに消化管運動改善剤に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 従来、 消化管運動改善剤としては、 マレイン酸トリメブチンが主として使用さ れてきている。
    [0006] このマレイン酸トリメブチンは、 胃運動の促進及び抑制という両面の作用を有 することから広く使用されているが、 1日当り 300mg程度という比較的多量の投 与を必要とし、 必ずしも満足のいくものではない。
    [0007] そこで、 上記マレイン酸トリメブチンにとって替るべき消化管運動改善剤の搮 索が種々なされている。
    [0008] 例えば、 置換安息香酸 （1—ジメチルァミノインダン一 1—ィル） メチルエス テル及び置換安息香酸 （1ージメチルァミノ一 1 , 2 , 3 , 4ーテ.トラヒドロナ フタレン一 1一ィル） メチルエステルが抗痙攀作用、 抗潰瘍作用、 局所麻酔作用 等を有することが、 報告されている （サイェンティア ファーマシューティカ (Scientia Pharinaceutica) 56巻、 243〜250頁、 1988年） 。
    [0009] しかしながら、 これらもまた、 必らずしも十分な消化管運動改善作用をもたら すものではない。
    [0010] そこで、 さらに強力な消化管運動改善作用を示す薬剤の開発が望まれていた。 本発明者らは、 かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、 特定のトリ了ルキルアミ ン誘導体がすぐれた消化管運動改善作用を示すことを見出し、 本発明を完成する に至った。
    [0011] 発明の開示
    [0012] 本発明は、 下記一般式 （1 )
    [0013] 〔式中、 R1及び R2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい低級アルキル基を示 し、 R3、 R4及び R5はそれぞれ同一でも異なっていてもよい水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示し、 Rs及び R7はそれぞれ同一でも異なっていてもよい永素原子又は低級アルキル基を 示し、 R8は氷素原子、 低級アルキル基、 抵級アルコキシ基又はハロゲン原子を示 し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 一 CH=N—又は一 CH=CH—を示し、 Yは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 —Π1 1は低极アルキル基を示す） >S0、 >S02を 示し、 Zは一 0CQ(CH2) P〜又は一 0CH2 (CH2) P〜 （pは 0〜4の数を示し、 〜はべ ンゼン環に結合していることを示す） を示し、 m, nはそれぞれ 0〜3の数を示 し、 m+ Tiは 3以下である。 ただし、 mが 0で nが 1又は 2、 R1及び R2がともに メチル基、 Xが一 CH=CH—、 Yがー CH2—、 かつ Zが一 0— CO〜である場合を除く〕 で表わされるトリアルキル了ミ ン誘導体又はその薬理的に許容される塩に係るも のである。
    [0014] -本発明は、 また、 下記一般式 (2)
    [0015]
    [0016] 〔式中、 R R2、 R6、 R7、 R8、 X、 Y、 m及び nは前記と同義である。 ただし、 Xがー CH=CH—、 Yが一 CH2—、 mが 0、 かつ ιιが 1又は 2である場合を除く。 ） で表わされるアミノアルコール誘導体又はその塩に係るものである。
    [0017] 本発明は、 さらに、 下記一般式 ( 1 )
    [0018] 〔式中、 R R2 R3 R R5 RB、 R R8、 X、 Y Z m及び nは、 前記と 同義である〕
    [0019] で表わされるトリアルキルァミン誘導体及びその薬理的に許容される塩を有効成 分とする消化管運動改善剤に係るものである。
    [0020] なお、 上記一般式において 「低級」 とは炭素数が 1 4であるものをいい、 「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素をいう。
    [0021] 発明を実施するための最良の形態
    [0022] 本発明のトリアルキルアミン誘導体 (1)は、 以下に示す方法により製造できる。 まず、 本発明ト リアルキルァミ ン誘導体 (1)の製造中間体である了ミノアルコ一 ル誘導体 (2)を、 例えば以下の方法により製造する。 反応式を下記に示す。
    [0023] エステル化
    [0024] > R8- へ
    [0025] (6)
    [0026]
    [0027] (2) (式中、 R3は低級了ルキル基を示し、 X、 Y、 R R2、 R7、 R8、 m及び n はそれぞれ前記と同義である。 ）
    [0028] すなわち、 アミノ酸ィ匕合物 (5)を常法に従いエステル化して化合物 (6)とし、 この 化合物のアミノ基をジアルキル化してエステル体 (7)とし、 次いでエステル体 (7)を 還元することによってァミノアルコール誘導体 (2)を製造する。 還元反応は溶媒中、 還元剤の存在下、 一30〜80 :で行う。 溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 s e c—ブタノ一 ル、 t e r t—ブタノール等のアルコール系溶媒又はエーテル系溶媒とアルコー ル系溶媒との混合溶媒が好ましい。 還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウ ム、 永素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリエチルホウ素リチウム、 水素化ジイソ ブチルアルミニウム、 永素化ホウ素リチウム、 ジボラン等の水素化物還元剤を適 宜選択して使用することができる。
    [0029] なお、 アミノアルコール誘導体 (2)のうち、 Yが硫黄原子である化合物は常法に より酸化することによってスルホキシド体またはスルホン体にすることができる。 酸化剤としては、 メタクロ π過安息香酸、 過酸化水素、 過ヨウ素酸ナト リウム、 ペルォキソ硫酸埴類などが好ましい。
    [0030] 本発明トリアルキルアミン誘導体 (1)のうち Zが一 0— C0〜 （〜は前記と同義で ある） である場合、 該化合物 (1)はその製造中間体であるァミノアルコール誘導体 (2)と下記一般式 (3)
    [0031]
    [0032] (式中、 R3、 R4、 R5はそれぞれ前記と同義である）
    [0033] で表わされる力ルポン酸化合物又はその反応性誘導体、 例えば酸ハ口ゲン化物、 酸無水物、 混酸無水物、 活性エステルとを反応させることにより製造することが できる。
    [0034] 上記カルボン酸の反応性誘導体 (3)を用いる場合、 その反応は、 溶媒中、 塩基性 化合物の存在下又は非存在下、 一 30〜100でにて行なう。
    [0035] 溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよいが、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジク口 ロメタン、 ジク口 πェタン、 クロ πホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化氷素 系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化氷素系溶媒、 ァセ トニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水等が好ましい。 また、 塩基性化合物としては、 トリアルキル了ミ ン、 ピリジン、 炭酸アルカ リ金属、 炭 酸水素アル力リ金属、 水酸化アル力リ金属等が好ましい。
    [0036] カルボン酸化合物 (3)を遊雜のカルボン酸化合物として用いる場合、 縮合剤を用 いるのが好ましい。 縮合剤としては、 カルボエルジイ ミダゾ一ル、 Ν—ェチルー N' ― ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ドまたはその塩酸塩、 Ν, N' —ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド等のカルポジィ ミ ド類が好ましい。
    [0037] 本発明化合物 (1)のうち、 Ζがー 0— CH2〜 （〜は前記と同義である） である化合 物は、 ァミノアルコール誘導体 (2)と下記一般式 (4)
    [0038]
    [0039] (式中、 Wは反応性残基を示し、 R3、 R R5はそれぞれ前記と同義である） で 表わされるペンジル化合物とを反応させることにより製造できる。
    [0040] ペンジル化合物 (4)のうち、 Wで表される反応性残基としては、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 アルキルスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホ ニルォキシ基、 了リルスルホニルォキシ基などが挙げられる。
    [0041] 上記反応は、 溶媒中、 塩基佺化合物の存在下または非存在下、 G〜： LOO :にて 行う。 溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればいずれでもよく、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシド等が好ましい。 塩基性化合物としては、 永素化アル力リ金属、 アル力リ金属アルコキシド、 水酸化アル力リ金属などが好ましい。
    [0042] なお、 本発明化合物 (1)のうち、 Yが硫黄原子である化合物は常法により酸化す ることによってスルホキシド体またはスルホン体にすることができる。
    [0043] 酸化剤としては、 メタク o口過安息香酸、 過酸化水素、 過ョゥ素酸ナト リウム、 ぺルォキソ硫酸塩類などが好ましい。
    [0044] 本発明化合物 (1)の薬理的に許容される塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 あるいはコハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸 埴、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 パラ トルエンスルホン酸塩等 の有機酸塩などが挙げられる。
    [0045] 本発明化合物 ( 1 ) は不斉炭素原子を有するので光学異性体又は立体異性体が 存在する場合があるが、 本発明はこれらの異性体をも包含するものである。
    [0046] 本発明化合物 (1)又はその薬理的に許容される塩は消化管運動を改善する作用を 有する。
    [0047] 本発明化合物 (1)又はその薬理的に許容される塩を消化管運動改善剤とするには、 該化合物に製薬上許容される補助剤を配合することにより、 経口投与用又は非 g 口投与用製剤とすればよい。
    [0048] 柽ロ投与用の製剤においては、 上記化合物を適当な添加剤たとえば乳糖、 マン ニッ ト、 トウモロコシデンプン、 結晶セルロース等の賦形剤、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン等の結合剤、 カルポキシメチルセルロースカルシウム等 の崩壊剤、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用するこ とにより錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤とすることができる。 また、 これらの 面形製剤をヒドロキシプ πピルメチルセル π—スフタレート、 ヒドロキシプロピ リレメチ Jレセ レロ一スァセテートサクシネート、 セ Jレ 一スァセテートフタレート、 メタアタリレートコ一ポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすること ができる。
    [0049] 非柽ロ投与用の製剤においては、 例えば水、 エタノール、 グリセリン、 製剤に おいて慣用される界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液剤に、 また坐 剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
    [0050] 本発明化合物 (1)の投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期間 により異なるが、 通常、 柽ロ投与の場合には l〜2000mgZ日、 好ましくは 10~ 300mg/日の投与範囲で 1日 1〜 3回の範囲で投与する。
    [0051] 実施例
    [0052] 以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
    [0053] 実施例 1〜21
    [0054] 本発明の製造中間体であるアミノアルコール誘導体 (2)の製造例を以下に示す。 実施例 1
    [0055] 4—ジメチル了ミノ一 4ーヒドロキシメチル一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロ 一 1一^？ンゾチオフヱンの製造
    [0056] 以下の工程 1〜 3を経ることにより上記化合物を得た。
    [0057] 工程 1
    [0058] 4ーァミノ一 4ーメ トキシカルボ二ルー 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロー 1— ペンゾチオフヱンの製造
    [0059] 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロースピロ 〔1一ペンゾチオフヱン一 4 , 4 ' 一 イミダゾリジン〕 —1 ' 、 5 ' —ジオン 22. 62 gを 20%水酸化ナトリウム溶液 300 ^に加え、 20時間加熱還流した。 冷後、 塩酸で弱酸性とし、 次いでアンモニ ァ水で中和した。 濾過後、 濾液を濃縮乾固し、 残留物にメタノール 200m£及び濃 硫酸 15m£を加え、 20時間加熱還流した。 冷後、 減圧にて溶媒を留去し、 残留物に 水を加え、 炭酸水素ナト リウムで塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 ク ϋ TPホルム層を乾燥した後、 溶媒を留去し、 上記化合物を淡黄色油状物として 15. 15 g得た。 IR, MS各データを示す。
    [0060] IR (ニート） —1 ： 1720
    [0061] MS ( /z)： 21101+)
    [0062] 以下に化学式を示す。
    [0063] H2N COOCHs
    [0064] 工程 2
    [0065] 4—ジメチルアミノー 4—メ トキシカルボニル一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒド ロー 1—ペンゾチオフヱンの製造
    [0066] 工程 1で得た 4ーァミノ一 4ーメ トキシカルボニル一 4 , 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 1—ベンゾチオフヱン 9. 96 gのギ酸 25m£溶液に、 35%ホルマリン溶液 9 m£を加え、 lOOtで 30分間加熱した。冷後、反応液を氷氷に注ぎ、炭酸水素ナト リウムで中和した後、 エーテルで抽出した。 エーテル層を水洗後、乾燥した。 溶 媒を留去し、上記化合物を淡黄色結晶として 7. 80 g得た。
    [0067] 融点、 MS各データを示す。
    [0068] 融点： 72〜73で
    [0069] MS (m/z) :2390ί+)
    [0070] 以下に化学式を示す。 c 工程 3
    [0071] 4ージメチルァミノ一 4—ヒ ドロキシメチル一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ - 1—ペンゾチオフヱンの製造
    [0072] 工程 2で得た 4ージメチルアミノー 4ーメ トキシカルボニル一 4， 5, 6, 7 —テトラヒ ドロ一 1一べンゾチオフヱン？.77gのエーテル 65m£溶液を、 氷冷した 水素化リチウムアルミニウム 1.23 gのエーテル懸濁液に加え、 室温で 20分間攪拌 した。 反応液に 5 %水酸化ナトリウム溶液を加え、 不溶物を據別後、 有機層を乾 燥した。
    [0073] 溶媒を留去し、 上記化合物を無色結晶として 6.58 g得た。
    [0074] 融点、 IR、 MS. NMR各データを示す。
    [0075] 融点： 71〜72t
    [0076] IR ( Br)cni-1： 3130
    [0077] MS (m/z)： 211 (M+)
    [0078] NMR (CDC13) δ :1.47〜1.58(lH，m)，1.71〜1.98(3H,m),2.21(6H,s)，
    [0079] 2.74 (2H, t) , 3.53 (IH, d)， 3.70 (IH, d)， 7.04 (1H， d) , 7.11 (IH, d) 以下に化学式を示す。
    [0080] 実施例 2
    [0081] 4ージメチル了ミノ一 4ーヒ ドロキシメチルー 4, 5, 6, 7—テ トラ匕 ドロ 一 1一ペンゾフランの製造
    [0082] 以下の工程 1 ~ 3を経ることにより上記化合物を得た。
    [0083] 工程 1
    [0084] 4—アミノー 4—メ トキシカルボニル一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 1— ベンゾフランの製造
    [0085] 出発物質として、 4, 5, 6, ？―テトラヒドロースピロ 〔1一ペンゾフラン 一 4, 4' —イミダゾリジン〕 —V , 5' —ジオンを使用した以外は実施例 1 の工程 1と同様の搔作を行ない、 上記化合物を得た。
    [0086] 工程 2
    [0087] 4ージメチルァミノ一 4—メ トキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド π- 1 ？ンゾフランの製造
    [0088] 35%ホルマリン 0.9m2を、 工程 1で得た 4—ァミノ一 4—メ トキシカルボニル -4, 5, 6， 7—テトラヒド ϋ— 1一べンゾフラン 1.00gのメタノール 10m£溶 液に加えた。 次いで、 水で湿した 10%パラジウム一炭素を先の溶液に加えた。 水 素雰囲気下で 3時間反応を行い、 不溶物をセライ トを用いて濾別した。 ¾t液を無 氷硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 上記化合物を淡黄色油犾物と して 1.07g得た。
    [0089] IRデータを示す。
    [0090] IR (ニート） cm—1： 1730
    [0091] 以下に化学式を示す。
    [0092] 工程 3
    [0093] 4—ジメチルアミノー 4ーヒドロキシメチル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ -1一^？ンゾフランの製造
    [0094] 工程 2で得た 4—ジメチルァミノ一 4ーメ トキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロ一 1一ペンゾフランを出発物質として用いた以外は実施例 1工程 3と同様の操作を行ない、 上記化合物を得た。 融点、 IR、 MS、 隱 R各データを示す。
    [0095] 融点： 91〜92で
    [0096] IR ( Br)cm-1： 3200
    [0097] MS (m/z)： (CI)196(M++1)
    [0098] 讓 (CDC13)5 : 1.38〜1.50(lH，m)，1.68〜2.00(3H,m),2.24(6H，s),
    [0099] 2.57 (2H, t), 3.10〜3.40 (1H, brs), 3.47 (1H, d)， 3.67QH, d),6.43 (1H, d),7.25 (1H, d)
    [0100] 以下に化学式を示す。
    [0101] 実施例 3
    [0102] 4一 （N—ェチルー N—メチル） 了ミノ一 4—ヒド πキシメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1一ペンゾチォフェンの製造
    [0103] 以下の工程 1 ~ 3を経ることにより上記化合物を得た。
    [0104] 工程 1
    [0105] 4一 Ν—ァセチルァミノ一 4ーメ トキシカルポ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロー 1 ？ンゾチオフヱンの製造
    [0106] 4ーァミノ一 4ーメ トキシカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1— ペンゾチオフユン 10.0g、 ト リエチルアミン 5.27 gを塩化メチレンに溶解した。 そこに氷冷下で無水酢酸 5.32 gを加え、 室温に戻して 30分間攪拌した。
    [0107] 反応終了後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 上記化合物を淡茶色結晶と して 10.9 g得た。
    [0108] IRデータを示す。 IR ( Br)cm-1： 3265、 1735、 1640
    [0109] 以下に化学式を示す。
    [0110] 工程 2
    [0111] 4— (N—ァセチルー N—メチル） アミノー 4—メ トキシカルボニル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチォフェンの製造
    [0112] 60%永素化ナト リウム 4.22 gをテトラヒドロフラン 120m£に懸蘅させた溶液に 氷冷下で 4—N—ァセチルアミノー 4—メ トキシカルボニル一 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロ一 1 ？ンゾチォフェン 17.70gをテトラヒドロフラン 120m£に溶 解した溶液を加え、 室温に戻して、 20分間攪拌した。 さらに、 ヨウ化メチル 8.9 を溶かした無水テトラヒドロフラン 20mを滴下し、 50 :で 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェ チル層を飽和食塩水で洗淨し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 上記化合物を黄色油状物として 20.98 g得た。
    [0113] MSデータを示す。
    [0114] MS (m/z) : 267( +)
    [0115] £1下に化学式を示す。
    [0116] 工程 3 4一 （N—ェチル一N—メチル） アミノー 4—ヒドロキシメチル一 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロ一 1一^？ンゾチオフヱンの製造
    [0117] 工程 2で得た 4一 （N—ァセチル一 N—メチル） 了ミノ一 4—メ トキシカルボ 二ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾチオフ： Lンを出発物質として 使用した以外は実施例 1工程 3と同様の操作を行ない上記化合物 （油状） を得た c
    [0118] IR、 MS、 隱各データを示す。
    [0119] IR (ニート） cm-1 ： 3440, 2935〜2800
    [0120] MS (m/z)： (CI) 226 (M++ 1 )
    [0121] 隠 (CDCh) δ ： 1.03(3H，t)，1.49〜1.59(lH，m),1.68〜1.96(3H，m),
    [0122] 2.20 (3H, s), 2.23〜 44 (2H, m), 2.74 (2H, t), 3.49 (1H, brs),
    [0123] 3.49 (1H， d)， 3.68 (1H, d)， 7.03 (1H， d) , 7.10 (1H， d)
    [0124] 実施例 4
    [0125] 4ージメチルアミノー 1一メチル一4ーヒドロキシメチル一 1, 2, 3, 4 - テトラヒドロキノ リンの製造
    [0126] 以下の工程 1〜 3を柽ることにより上記化合物を得た。
    [0127] 工程 1
    [0128] 4—了ミノ一 4ーメ トキシカルボ二ルー 1一メチル一1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロキノ リンの製造
    [0129] 出発物質として 1' , 2' , 3' , 一テトラヒドロ一 —メチルースピ π 〔イ ミダゾリジン一 4, ' 一キノ リン〕 一 2， 5—ジオンを使用した以外は 実施例 1工程 1と同様の操作を行ない上記化合物を得た。
    [0130] 工程 2 4—ジメチルアミノー 4—メ トキシカルボニル一 1—メチル一 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒドロキノ リンの製造
    [0131] 工程 1で得た 4—アミノー 4ーメ トキシカルボ二ルー 1—メチル一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン 1.55gをジメチルホルムアミ ド 50mに溶解し、 ヨウ化 メチル 2.24 g及び無永炭酸力リウ厶 2.14 gを加えて室温にて 15時間攪拌した。 反 応液を氷中にあけエーテルで抽出した。 エーテル層を氷洗後無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 上記化合物を淡黄色結晶として 1.51 g得た。
    [0132] 融点、 IR、 MS各データを示す。
    [0133] 融点： 45〜461：
    [0134] IR ( Br)cm-1 ： 1720, 1240, 755
    [0135] MS (πι/ζ)： 248 (Μ+)
    [0136] 以下に化学式を示す
    [0137]
    [0138] 工程 3
    [0139] 4—ジメチルアミノー 4ーヒド口キシメチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒド σ キノ リンの製造
    [0140] 工程 2で得た 4—ジメチルァミノ一 4—メ トヰシカルボ二ルー 1—メチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノ リンを出発物質として用いた £1外は、 実施例 1ェ 程 3と同様の操作を行ない上記化合物を得た。
    [0141] 融点、 IR、 MS. NMR各データを示す。
    [0142] 融点： 104~105で
    [0143] IR ( Br)cm-1： 1500, 1105, 760 MS (m/z)： (FAB) 221 (M++1)
    [0144] N R (CDCla) d : 1.71〜1.79(lH，m),2. ll〜2.22(lH,m),2.25(3H，s)，
    [0145] 2.27 (3H, s) , 2.55 (1H， bs)， 2.88 (3H, s) , 3.12〜3.28 (2H, m) , 3.64 (1H, d) , 3.74 (1H， d)， 6.59〜 70 (2H, m)，
    [0146] 7.12〜7.18 H, ra),7.57 (1H, dd)
    [0147] J¾下に化学式を示す。
    [0148] 実施例 5
    [0149] 4—ジメチルァミノ一 4—ヒ ドロキシメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 4H— 1— ペンゾピラン 塩酸塩の製造
    [0150] 出発物質として 2, 3—ジヒ ドロ一スピロ 〔4H— 1 ？ンゾピラン一 4, ' ーィミダゾリジン〕 一 2 ' ， 5' ージォンを使用した以外は実施例 1工程 1〜 3 と同様の操作を行ない、 次いで塩酸塩として上記化合物を得た。
    [0151] 融点、 IR、 MS、 NMR各データを示す。
    [0152] 融点： 216〜217t
    [0153] IR ( Br)cm-1： 1060
    [0154] MS (m/z)： 207 (M+)
    [0155] NMR (CDC13) d : 2.05〜2.30(lH,m)，2.40〜2.60 H,ro),3.08(3H,d),
    [0156] 4.08〜4.17 (2H， m) , 4.30〜4.40 (1H, m)，
    [0157] 4.55〜4.70 (1H， m) , 6.85-6.94 (1H, m)，
    [0158] 7.03〜7.15 (1H， m), 7.23〜7.35 (1H, m) , 7.95〜8.05 (1H， m)
    [0159] 実施例 6
    [0160] 4—ジメチルアミノー 4—ヒドロキシメチル一 2， 3—ジヒドロ一 4H— 1— ベンゾチォビランの製造
    [0161] 出発物質として 2, 3—ジヒドロ一スピロ 〔4H— 1一ペンゾチォピラン一 4 4' 一イミダゾリジン〕 一 2' , 5' —ジオンを使用した J¾外は実施例 1工程 1 〜 3と同様の操作を行ない上記化合物を得た。
    [0162] 融点、 IR、 MS. NM各データを示す。
    [0163] 融点： 94〜95で
    [0164] IR ( Br)cm-1： 2700〜漏
    [0165] MS (m/z)： 223 (M+)
    [0166] 脈 (CDC13) δ： 2.06〜2.23(3H，m)，2.28(6H,s),2.87~2.96(lH,ro),
    [0167] 3.07〜3.17 (1H, πι),3.71 (2Η, dd)， 7.03〜7.15 (3H, ra)，
    [0168] 7.71〜7.74 Η, ra)
    [0169] ' £1下に化学式を示す。
    [0170]
    [0171] 実施例 7
    [0172] 5ージメチルァミノ一 5—ヒドロキシメチル一シクロペンタ (b)チォフェンの製 出発物質としてスピロ 〔シクロペンタ (b)チオフヱン一 5, 4' 一イ ミダゾリジ ン〕 一 2' , 5' —ジオンを使用した以外は実施例 1工程 1~3と同様の操作を 行ない上記化合物を得た。
    [0173] IR、 MS、 園 R各データを示す。
    [0174] IR (ニート） cm-1： 2780〜3070
    [0175] MS (ra/z)： 196 (M+)
    [0176] 隠 (CDCU) δ： 2.27(6H,s),2.55〜2.74(2H,m)，2.95(lH,d)，3.09(lH,d)，
    [0177] 3.65 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.14〜7.15 (1H, m), £1下に化学式を示す。
    [0178] 実施例 8〜19
    [0179] 以下に名称、 化学式及び融点、 IR、 MS, NMR各データを示す化合物を実施例 1 と同様の操作を行ない得た。
    [0180] 実施例 8
    [0181] 4—ジメチルァミノー 4ーヒドロキシメチルーシク口ペンタ (b)チォフエン
    [0182] 融点： 48〜49t
    [0183] IR ( Br)cm-1： 3175, 1465, 1040
    [0184] MS (m/z)： (FAB)198(M++1)
    [0185] 匪 (CDC13) 6 : 2.01~2.1i H，m)，2.18(6H,s),2.57〜2.67(lH,m)， 2.87〜2.92 (2H, m) , 3.00 (1H, brs) ,3.57 (1H， d)，
    [0186] 3.74 (1H, d)
    [0187] 実施例 9
    [0188] 4—ジメチルァミノ一 4—ヒ ド口キシメチル一シクロヘプタ (b)チォフェン 塩
    [0189] 融点： 1651
    [0190] IR (KBr)cm- 1： 3200
    [0191] MS (m/z)： (CI) 226 (MM)
    [0192] 隱 (CDC13)5 :1.42〜1.96 H，m),2.14〜2.25(2H，m)，2.56(3H,d)，
    [0193] 2.7？〜 2.89 (1H， m)， 3.10〜3.22 (1H, in) , 3.74 (1H, dd) ,
    [0194] 4.10 (1H, dd)， 5.95〜6.05 (1H, m)， 7.33 (1H， d)， 7.4 (1H， d) 9.76〜9.86(lH,brs)
    [0195] 実施例 10
    [0196] 5—ジメチル了ミノ一 5—ヒ ドロキシメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ キノ リン
    [0197]
    [0198] 融点： 125~126 : IR ( Br)cffl-1： 3130
    [0199] MS (m/z)： (CI)207(M++1)
    [0200] 隱 (CDC13) δ : 1.61〜2.03(4H,m),2.22(6H,s),2.75〜2.79(3H,m)，
    [0201] 3.54 (IH, d) , 3.76 (IH, d)， 7.12 (IH, dd) , 7.96 (1H， dd) ,
    [0202] 8.40 (IH, dd)
    [0203] 実施例 11
    [0204] 1ージメチル了ミノ一 1ーヒドロキシメチルーシクロへプタベンゼン
    [0205]
    [0206] 油状物
    [0207] IR (ニート) cm-1 ： 3450, 2935〜2785
    [0208] MS (m/z)： (CI)220(M++1)
    [0209] 隱 (CDCU) δ :1.34〜1.45(lH,m),1.52〜1.80(4H,m),
    [0210] U5〜2.04 (2H, m) , 2.25 (6H, s) , 2.82〜2.86 (2H, in)，
    [0211] 3.74(1H, d), 3.81 (IH, d),7.08 (IH, d), 7.15 (IH, dt),
    [0212] 7.2K1H, dt),7.76(lH, d)
    [0213] 実施例 12
    [0214] 6—ク！□ 13 4ージメチルアミノー 4—ヒドロキシメチル一 2, 3—ジヒド ϋ
    [0215] 4 Η- 1一^？ンゾビラン 截点： 107〜108t
    [0216] IR ( Br)cm-1： 3400, 1485, 1070
    [0217] MS (m/z) ： (FAB) 242 (M++1)
    [0218] NMR (CdC )d : 1.71 (IH, m) , 2.21 (IH, m) , 2.23 (6H, s) , 2.61 (IH, brs) ,
    [0219] 3.67 (1H， d) , 3.78 (IH, d)， 4.17 (2H, m) , 6.76 (IH, d) ,
    [0220] 7.09 (IH, dd),7.54(1H, d)
    [0221] 実施例 13
    [0222] 4ージメチルアミノー 6—フルオロー 4ーヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒ 口一 4 H— 1—ペンゾピラン
    [0223] 融点： 100〜： L03
    [0224] IR (KBr)crn—1： 3050〜2800, 1490, 1460
    [0225] MS (m/z) ： (CI)226(M++1)
    [0226] NMR (CDC13)5 : 1.69(lH，ddd)，2.16〜2.28(lH，m),2.23(6H,s),
    [0227] 2.60 (IH, brs), 3.68 (IH, d) , 3.78 (IH, d),
    [0228] 4.06〜4.23 (2H, m) , 6.77 (1H， dd) , 6.86 (1H， ddd) , 7.29 (1H， dd) 実施例 14
    [0229] 4—ジメチルァミノ一 4—ヒ ドロキシメチル一 6—メ トキシー 2, 3ージヒ ロー 4 H— 1 ？ンゾビラン
    [0230] 融点： 90〜9
    [0231] IR (KBr) cm—1： 3075〜2775, 1580, 1500
    [0232] MS (ra/z)： (CI) 238 (MM)
    [0233] NMR (CDC13)5 : 1.7(HlH，ddd),2.17〜2.28(lH,m)，2.24(6H，s),
    [0234] 2.55 (1H, brs) , 3.64〜3.81 (2H, m) , 3.76 (3H, s) ,
    [0235] 4.06〜 20 (2H， m)， 6.71〜6.79 (2H, in) , 7.12 (1H, dd)
    [0236] 実施例 15
    [0237] 4—ジメチルァミノ一 4ーヒ ドロキシメチル一 6—メチルー 2, 3 ジヒ ド D — 4 H— 1一ペンゾピラン 塩酸塩
    [0238] 融点： 110〜111で
    [0239] IR (KBr)cm-1： 3300, 1500, 1230
    [0240] MS (m/z)： (FAB)222(M++1) NMR (CDC13) S : 1.71 (IH, m) , 2.22 (IH, m) , 2.23 (6H, s) , 2.27 (3H, s) ,
    [0241] 2.59 (IH, brs)， 3.70 (IH, d)， 3.79 (IH, d) , 4.14 (2H， m) ,
    [0242] 6.72 (IH, d)，6.95 (IH, dd), 7.3 (IH, d)
    [0243] 実施例 16
    [0244] 4ージメチルァミノ一 4—ヒドロキシメチル一 2, 2—ジメチル一 2, 3—ジ ヒドロー 4 H— 1 ？ンゾビラン
    [0245] 融点： 84〜85 :
    [0246] IR ( Br)cm-1： 3120
    [0247] MS(m/z) ： (CI)236( ++1)
    [0248] NMR (CDC13) δ： 1.27 (3Η, s)， 1.39 (3H, s)， 1.58 (IH, d)， 2.10 (IH, d),2.15 (6H, s)，
    [0249] 3.26〜3. 6 (1H， brs) , 3.76 (2H， s), 6.8K1H, dd), 6.92 (IH, ddd) , 7.15QH, ddd), 7.59(lH,dd)
    [0250] 実施例 17
    [0251] 6—クロ口一 4—ジメチルァミノ一 4—ヒド キシメチル一 2 , 3—ジヒドロ 一 4 H— 1一ベンゾチォピラン
    [0252] 融点： 88〜89で
    [0253] IR ( Br)cm-1： 3200, 1470, 1080
    [0254] MS (m/z) ： (FAB)258( ++1)
    [0255] NMR (CDC") 5 ： 2.12 (2H, m) , 2.26 (6H, s) , 2.29 (IH, brs) , 2.89 (IH, m) ,
    [0256] 3.10 (IH, m) , 3.63 (IH, d)， 3.71 (IH, d)， 7.05 (2H, m) , 7.74 (1H， m) 実施例 18
    [0257] 4—ジメチルアミノー 4—ヒ ドロキシメチルー 6—メ トキシ一 2， 3—ジヒ ド 口一 4 H— 1—ベンゾチォビラン
    [0258] 融点： 116〜117で
    [0259] IR ( Br)cm-1： 3450, 1470, 1290
    [0260] MS (m/z) ： (FAB)254(M++1)
    [0261] NMR (CDCU) d ： 2.06 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.26 (6H, s), 2.36 (IH, brs),
    [0262] 2.85 (IH, m), 3.08 (IH, m), 3.64(1H, d), 3.70 (IH, d),
    [0263] 3.76 (3H, s), 6.71 (IH, dd), 7.03 (IH, d),7.36 (IH, d)
    [0264] 実施例 19
    [0265] 4—ジメチル了ミノ一 4—ヒ ドロキシメチル一 6—メチルー 2, 3—ジヒ ドロ — 4H— 1—ベンゾチォピラン 融点： 84〜85t
    [0266] IR (KBr)cm一1： 3200, 1480, 1080
    [0267] MS (m/z) ： (PAB)238( ++1)
    [0268] 隱 (CDCls) δ ： 2.08 (1H, m) , 2.20 (1H, m) , 2.27 (6H, s) , 2.29 (3H, s) ,
    [0269] 2.88 (1H, m) , 3.10 (1H， m),3.66 (1H, d)， 3.73 (1H， d)，
    [0270] 6.92QH, dd),7.02(lH, dd),7.55QH, d)
    [0271] 実施例 20
    [0272] 4ージメチルァミノ一 4—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 - ベンゾチォピラン一 1—ォキシドの製造
    [0273] 下記工程により上記化合物を得た。
    [0274] 実施例 6で得た 4—ジメチルァミノ一 4ーヒドロキシメチル一 2， 3—ジヒド α-4Η-1一^？ンゾチォビラン 222mgの塩化メチレン 20m£溶液に、 m—ク 口 D過安息香酸 248mgを加え、 室温で 30分攪拌した。 反応溶液を 5%チォ硫酸ナ トリウム永溶液、 飽和重曹永、 飽和食塩永の順で洗浄し、 無氷硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し、 結晶を醉酸ェチルとイソプロピルエーテ ルの混合溶液から再結晶し、無色の結晶として上記化合物 53mgを得た。
    [0275] 融点： 132〜
    [0276] IR斷） cm-1： 3245, 1070, 1000
    [0277] MS(m/z) ： (CI)240( ++1)
    [0278] 醒 (CDC13)5 ： 1.88 (lH，ra)， 2.26 (6H，s), 2.40 (lH，dd), 2.85 (lH,m),
    [0279] 3.01 (IH, ID)， 3.24 (IH, m) , 3.59 (IH, d)， 3.73 (1H， d)，
    [0280] 7.43 (IH, dt) , 7.53 (IH, dt)， 7.75 (IH, dd)， 7.90 (1H， dd)
    [0281] 実施例 21
    [0282] 4ージメチルアミノー 4ーヒ ドロキシメチルー 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—1— ベンゾチォピラン一 1， 1—ジォキシドの製造
    [0283] 下記工程により上記化合物を得た。
    [0284] 実施例 6で得た 4—ジメチルァミノ一 4—ヒ ドロキシメチル一 2, 3—ジヒ ド α-4Η-1一^？ンゾチォビラン 10gを水 100m£に懸濁し、 氷冷攪拌下にペルォ キソ一硫酸カ リウム 20gの水溶液 50 を滴下した。 1時間反応後、 3 N水酸化ナ ト リウム溶液で中和し、 エーテル抽出した。 エーテル層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を濃縮し、 上記化合物を無色結晶として 5.73 g得た。
    [0285] 融点： 137-1381：
    [0286] IRi BrJcm-1： 1290, 1130, 760
    [0287] MS(m/z) ： 255 ( +)
    [0288] 鐘 (CDC ) δ： 2.00 (IH, brs), 2.25 (6H, s)， 2.38 (IH, ddd), 2.80 (IH, ddd),
    [0289] 3.33 (IH, ddd)， 3.62 (IH, ddd) ,3.82 (2H, s) , 7.40-7.65 (2H, in)， 7.85(1H, dd),7.96(lH, dd)
    [0290] 実施例 22〜86
    [0291] 以下に本発明のトリアルキルァミン誘導体 (1)の製造例を示す。
    [0292] 実施例 22
    [0293] 4—ジメチルアミノー 4一 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ペンゾチオフヱンの製造 実施例 1で得た 4—ジメチルアミノー 4ーヒドロキシメチル一 4, 5, 6, 7 —テトラヒド! p— 1—ベンゾチオフヱン 1.52 gのピリジン 15m£溶液を、 氷冷し、 3, 4, 5—トリメ トキシベンゾイルクロリ ド 1.82gを加え、 室温で U時間攪拌 した。 據圧にて溶媒を留去し、 残留物を水に注ぎ、 クロ口ホルム抽出した。 ク π 口ホルム層を永洗後、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をイソプロピルエーテル から結晶化し、 上記化合物を無色結晶として 1.87 g得た。
    [0294] 融点、 IR、 MS、 R各データを示す。
    [0295] 融点： 82〜83*C
    [0296] IR ( Br)cm-1： 1710
    [0297] MS(m/z) ： 405 ( +) 隨 R (CDC ) δ :1.68〜1.80(lH，m)，1.90〜2.10(3H,m)，2.27(6H，s),
    [0298] 2.77 (2Η. t)， 3.87 (6H, s) , 3.89 (3H, s)， 4.41 (IH, d)，
    [0299] 4.59 (IH, d)， 7.04 (1H， d) , 7.14 (IH, d) , 7.18 (2H， s)
    [0300] 本品の塩酸塩：無色結晶
    [0301] 融点： 201〜202t (再結晶溶媒：クロ口ホル厶ーィソプロピルエーテル）
    [0302]
    [0303] 実施例 23〜2B
    [0304] 実施例 22の方法に準拠して 6種の化合物を得た。 これら化合物の化学式と融点、 IR、 MS、 NMR各データを表 1に示す。
    [0305] i/一 Z6/¾J3d
    [0306]
    [0307]
    [0308] 卜 I
    [0309]
    [0310] CO
    [0311]
    [0312] 2— I
    [0313] 実施例 29〜34
    [0314] 実施例 22の方法に準拠して 6種の化合物を得'た。
    [0315] これら化合物の化学式と融点、 IR、 MS、 NMR各データを表 2に示す。
    [0316] 表 2—1
    [0317] 化^! m 融 MS IR
    [0318] No. Q Y m n R3 R4 R5 (で） (m z) (on"1) NMR
    [0319] (CDCl3)5:2.35~2.65(5H,m). 2.92~2.98(3H,m),3.74(3H, s).
    [0320] 29 HC1 0 0 2 3- 4 - 5- 217 4Q1 ( Br) 3.85(6H,s).4.00〜 50(2Η, ，
    [0321] 0CH3 0CH3 OCH3 (M+) 1710， 1120 494(2H,dd),6.96(lH,d),7.00- 219 7.10(lH,m),7.26(2H,s),7.30~
    [0322] 7.40(lH,m),8.00-8.10(lH,m)
    [0323] (CDCl3)5:2.43~2.53(lH,m).
    [0324] 185 (KBr) 2.66(3H,d),2.73~2.79(lH,m),
    [0325] 30 HC1 S 0 2 3- 4 - 5 - 417 2850-3010 2.83〜2.97(lH，m),3.04(3Η,(3),
    [0326] OCH3 0CH3 OCHa 186 (M+) 1710, 1585 3.23〜3.32(lH，m)，3.91(3H，s)，
    [0327] 3.92(6H，s)，5.08(2H, dd)， 7.24~7.35(5H,m),7.43(lH,d)
    [0328] 一// zedfxyd 0 Z6M
    [0329] CO
    [0330]
    [0331] z-
    [0332] 実施例 35
    [0333] 4—ジメチルアミノー 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシベンジルォキシ） メ チル〕 一4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 1一^ ^ンゾチォフェンの製造
    [0334] 実施例 1で得た 4—ジメチルァミノ一 4ーヒ ドロキシメチルー 4, 5, 6, 7 ーテ トラヒ ドロ一 1一ペンゾチオフヱン 2.57gのテ トラヒ ドロフラン 15m£溶液を、 氷冷した 60%水素化ナトリウム 0.54gのテトラヒドロフラン魅濁液に加えた。 次 いで 3, 4， 5—ト リメ トキシペンジルクロ リ ド 2.90 gのテ トラヒ ドロフラン 15 m£を加え、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を塩酸溶液に注ぎ、 エーテルで洗 浄した。 水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、 クロ口ホルム抽出した。 ク ロロホルム層を水洗後、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 上記化合物を淡黄色油状物として 2.79 g得た 融点、 IR、 MS、 NMR各データを示す。
    [0335] IR (ニート） cnr1 ： 2950, 1595
    [0336] MS (ro/z)： 391 (M+)
    [0337] NMR (CDC13)5 : 1.70〜2.00(4H,m),2,24(6H,s),2.68〜2.76(2H,m),
    [0338] 3.54 (1H， d)， 3.59 (1H， d) , 3.80 (6H, s)， 3.82 (3H, s) ,
    [0339] 4.41 (1H, d)， 4.49 (1H， d) , 6.46 (2H, s)， 7.01 (1H, d) ,
    [0340] 7.15QH, d)
    [0341] 本品の塩酸塩：無色結晶
    [0342] 融点： 172〜173t (エタノール一酢酸ェチル）
    [0343] 以下に化学式を示す。
    [0344] 実施例 36〜47 実施例 35の方法に準拠して 11種の化合物を得た。
    [0345] これら化合物の化学式と融点、 I MS、 NMR各データを表 3及び表 4に示す。
    [0346] essis a
    [0347] n o
    [0348]
    [0349]
    [0350] 卜 Z/ 0 zed一drd一
    [0351]
    [0352] ¾
    [0353]
    [0354] Z/36¾Jd esss OAV、
    [0355] o 卜
    [0356]
    [0357] 実施例 48〜65
    [0358] 以下に名称、 化学式及び融点、 IR、 MS、 賵 R各データを示す化合物を実施例 22 の方法に準拠して得た。
    [0359] 実施例 48
    [0360] 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一シクロペンタ （b) チオフヱン 塩酸塩
    [0361] 融点： 127〜129t:
    [0362] IR ( Br)cm-1： 1715, 1335, 1130
    [0363] MS (ra/z)： (CI) 392 (MM)
    [0364] 隱 (CDC13) d : 2.70〜2.92(7H，n ，3.05〜3.20(3H,m),3.91(3H,s),
    [0365] 3.97 (6H, s) , 4.77 (1H， d),4.37 (IH, d)， 7.26 (1H， d)，
    [0366] 7.37(1H, d),7.45 (2H, s)
    [0367] 実施例 49
    [0368] 4—ジメチル了ミノー 4一 〔 （3, 4, 5—トリメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 ーシクロへプタ （b) チオフユン 塩酸塩
    [0369] 融点： 158〜： 159 : IR ( Br)cm-1： 1710
    [0370] MS (m/z)： (CI) 420 (MM)
    [0371] NMR (D SO-de) 6 : 1.57〜2.03(4H， m), 2.25〜2.50(2H, m)， 2.67(3H， d),
    [0372] 2.79 (3H, d)， 2.84〜2.96 (IH, m), 3.12〜3.26 (IH, m),
    [0373] 3.74 (3H, s) , 3.87鼠 s) , 4, 80 (IH, d) , 4.87 (1H， d)，
    [0374] 7.33(2H, s),7.41 (IH, d),7.67(lH, d),
    [0375] 10.60〜11.00(1H， brs)
    [0376] 実施例 50
    [0377] 4— (N—ェチル一 N—メチル） アミノー 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシ ペンゾィルォキシ） メチル〕 一4, 5, 6, 7—テトラヒド σ— 1—ペンゾチォ フェン
    [0378]
    [0379] 融点： 75〜76で
    [0380] IR (KBr)cnr1： 3000〜2750， 1720, 1590
    [0381] MS (m/z)： (CI) 420 (MM)
    [0382] NMR (CDC ) δ : 0.99(3H,t),2.32~2.44(2H，m),2.73〜2.79(2H,m),
    [0383] 3.88 (3H, s) , 3.89 (6H, s)， 4.42 (IH, d)， 4.55 (IH, d),7.01 (IH, d) , 7.13(1H, d),7.19 (2H, s)
    [0384] 実施例 51
    [0385] 4ージメチルァミノ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシフヱ二ルァセトキシ） メチル〕 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1一^？ンゾチオフヱン 塩酸塩 CH2QCQCH
    [0386] HC
    [0387] ァモ Jレファス
    [0388] IR ( Br)cm-1： 1745, 1590
    [0389] MS (DI/Z)： (CI)420(M++1)
    [0390] N R (CDC13) δ : 1.72~2.10(4H，m),2.53(3H,b 〜2.93(5H，m),
    [0391] 3.72-3.90 (11H, m) , 4.56〜 73 (2H, m)， 6.61 (2H, s)，
    [0392] 7.20 (1H， d)， 7.80 (1H， d)， 12.41 (IH, brs)
    [0393] 実施例 52
    [0394] 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 〔3— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） プ ロパノィルォキシ〕 メチル〕 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1 ？ンゾチォ フェン フマル酸塩
    [0395] 融点： 157~158で
    [0396] IR ( Br)cm-1： 2940〜2835, 1745, 1590
    [0397] MS (ID/Z)： (EI)433(M+)
    [0398] NMR (DMSD-ds) δ： 1.55〜； 1.92(4H， m), 2.14(6H， s)， 2.58〜2.78(6H， ra),
    [0399] 3.61 (3H, s)， 3.73 (6H, s),4.10 (IH, d), 4.31 (IH, d), 6.49 (2H, s) , 6.61 (2Η, s) , 7.02 (IH, d)， Ί.21 (IH, d) 実施例 5 3
    [0400] 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 （3, 4， 5—ト リメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1—ベンゾフラン マレイン酸塩
    [0401] 融点： 121~122t:
    [0402] IR ( Br)cm-1： 1730
    [0403] MS (m/z) ： (CI)390(M++1)
    [0404] 隨 (DMS0-d6) δ ： 1.82〜2.26 (4Η， m) , 2.52〜2.90 (8Η, ra)，
    [0405] 3.15〜3.50 (2Η, brs)， 3.76 (3Η, s)， 3.85鼠 s)， 4.50 (IH, d) , 4.87 (IH, d), 6.04 (2H, s)， 6.72 (IH, d), 7.25 (2H, s),
    [0406] 7.67(1H, d)
    [0407] 実施例 54
    [0408] 5—ジメチルァミノ一 5— 〔 （3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィルォキシ） メチル〕 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドローキノ リン 塩酸塩
    [0409] 融点： 197~205で
    [0410] IR ( Br)cDi-1： 1720
    [0411] MS (ra/z)： (CI)401(M++1)
    [0412] 匪 (DMSQ-d6) 5： 1· 82〜2.14 (2H， m)， 2.20〜2.40 (2H, ra)， 2.54 (3H， brs)，
    [0413] 2.85〜3.15 (5H, m〉， 3.7概 s), 3.87 (6H, s), 4.80 (IH, d), 4.90 (IH, d)， 4.00〜6.00 (2H, brs) ,7.28 (2H， s)，
    [0414] 7.50〜7.60 (IH, m)， 8.58〜8.66 (IH, m)， 8.92〜9.02 (1H， ra)， 11.76〜： 12.00(1H， brs)
    [0415] 実施例 55
    [0416] 1—ジメチルァミノ一 1一 〔 （3, 4, 5—トリメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一シクロへプタベンゼン
    [0417] 油状物
    [0418] IR (ニート） cor1： 294 (！〜 2785， 1720, 1590
    [0419] MS (ra/z)： (CI)414(M÷+1)
    [0420] N R (CDC13) 6 ： 1.35~ 1.55 (lH，m),l.60〜2.08 (5H,m)， 2.32 (6H,s),
    [0421] 2.65 (IH, ddd) , 3.40 (IH, ddd) ,3.83 (6H, s)， 3.89 (3H, s) , 4.61 (IH, d), 4.77 (IH, d),7.08-7.15 (3H, m), 7.25 (2H, s), 7.51〜7.55(lH，m)
    [0422] 実施例 56
    [0423] 2—ジメチルァミノ一 2— 〔 （3, 4, 5—トリメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン 塩酸塩
    [0424]
    [0425] 融点： 160〜162
    [0426] IR (KBr) cm"1 ： 1710, 1590
    [0427] MS (ra/z) ： (BI)399(M+)
    [0428] NMR (CDC ) 6 : 2.42〜2.51(2H,tn),2.80〜3.07(2H,m)，2.96(6H，s),
    [0429] 3.13 (IH, d) , 3.58 (IH, d) , 3.92 (3H， s), 3.94 (6H, s) ,
    [0430] 4.47 (IH, d) , 4.55 (IH, d)， 7.08〜7.23 (4H， m)， 7.33 (2H, s) , 12.79 (IH, brs)
    [0431] 実施例 57
    [0432] 6—クロ口一 4ージメチルァミノ一 4一 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシベンゾ ィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒ ドロー 4H— 1一べンゾピラン 塩酸
    [0433]
    [0434] 融点： 205〜206で
    [0435] IR (KBr) cm -1 ： 1715, 1590, 1335
    [0436] MS (ID/Z) ： (EI)435(M+)
    [0437] NMR (CDC13) δ ： 2.34 (IH, m) , 2.48 (IH, m) , 2.69 (3H, d) , 3.01 (3H, d) ,
    [0438] 3.91 (3H, s) , 3.94 (6H, s),4.19 (1H， m)， 4.40 (1H， m) , 5.02 (1H， d)， 5.09 (IH, d) , 6.91 (1H， d)， 7.28 (1H， dd)，
    [0439] 7.37(2H, s),8.38 (IH, d)
    [0440] 実施例 58
    [0441] 4—ジメチル了ミノ一 6—フルオロー 4— 〔 （3, 4， 5—ト リメ トキシベン ゾィルォキシ） メチル〕 一2， 3—ジヒドロ一 4H—1—ベンゾピラン 塩酸塩
    [0442]
    [0443] 融点： 193〜195t
    [0444] IR ( Br) cur1 : 3015〜2835， 1715， 1595
    [0445] MS (ra/z)： (EI) 419 O
    [0446] 匪 (CDC13) δ ： 2.27〜2.36 (IH, m)， 2.39〜2.53 (IH, m) , 2.67 (3H, d) ,
    [0447] 3.02 (3H, d),3.91(3H, s),3.93鼠 s) , 4.18 (IH, ddd) ,
    [0448] 4.32-4.42 (IH, ra) , 5.02 (1H， d) , 5.12 (1H， d)， 6.93 (IH, dd) , 7.06 (IH, ddd) , 7.35 (2H, s)， 8.19 (IH, dd) , 13.25 (IH, brs) 実施例 59
    [0449] 4—ジメチルアミノー 6—メ トキシ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシベン ゾィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒド π— 4H— 1—ペンゾピラン 塩酸塩 CH2OCO
    [0450] HC
    [0451] 融点： 194~196 :
    [0452] IR(KBr) cm"1： 1720, 1590, 1505
    [0453] MS (m/z)： (EI)431(M+)
    [0454] NMR (CDC13) δ : 2.19〜2.40(2H，tn),2.60(3H,d)，3.06(3H,d),3.88(3H,s),
    [0455] 3.91 (9H, s)， 4.11〜4.22 (IH, m)， 4.25〜4.35 (IH, in),
    [0456] 5.19 (2H, s) , 6.84〜6.94 (2H, m) ,7.31 (2H, s)， 7.92 (IH, d) 13.17 (IH. brs)
    [0457] 実施例 60
    [0458] 4—ジメチルァミノ一 6—メチル一4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンゾ ィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1—^？ンゾピラン 塩酸塩
    [0459]
    [0460] 融点： 205〜206で
    [0461] IR ( Br) cm"1： 1715, 1505, 1330
    [0462] MS (m/z)： (BI)415(M+) NMR (CDCU) δ： 2.3 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.63 (3H, d), 3.01 (3H, d),
    [0463] 3.91 (3H, s)， 3.93 (6H, s),4.16 (IH, m)， 4.33 (IH, m) ,
    [0464] 5.09 (IH, d), 5.1 (IH, d), 6.85 (IH, d), 7.13 (IH, dd),
    [0465] 7.35(2H, s),8.06(lH,d)
    [0466] 実施例 61
    [0467] 4—ジメチルァミノ一 2， 2—ジメチル一 4— 〔 （3, 4, 5—トリメ トヰシ ベンゾィルォキシ） メチル〕 -2, 3—ジヒドロー 4 H— 1—ベンゾピラン
    [0468] 截点： 114~115t:
    [0469] IRC BrJcni-1： 1720
    [0470] S(ra/z) ： (BI)429(M+)
    [0471] NHR (CHCl 3) d： 1.35 (3Η, s)， 1.37 (3H, s)， 1.94 (1H， d)， 2.16 (IH, d) ,
    [0472] 2.2 (6H, s), 3.89 (6H, s)， 3.90 (3H, s), 4.46 (IH, d),
    [0473] 4.56(1H， d)， 6.81 (IH, dd), 6.93 (IH, dt), 7.15 (IH, ddd), 7.26 (2H, s),7.60 (IH, dd)
    [0474] 実施例 62
    [0475] 6—クロ口一 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシベンゾ ィルォキシ） メチル〕 一 2, 3—ジヒド σ— 4H— 1 ？ンゾチォピラン 塩酸 塩
    [0476] 融点： 193〜194t
    [0477] IR ( Br) cm"1： 1715, 1330, 1215
    [0478] MS (ra/z) ： (BI)451( +)
    [0479] NHR (CDC13)5 ： 2.55 (IH, m) , 2.73 (3H, brs) , 2.81 (IH, tn) , 2.98 (IH, m) ,
    [0480] 3.03 (3H, brs), 3.25 (IH, in), 3.91 (3H, s), 3.94 (6H, s),
    [0481] 4.96 (IH, d), 5.04 (IH, d), 7.19 (IH, d), 7.26 (IH, dd),
    [0482] 7.33(2H, s),8.58 (IH, d)
    [0483] 実施例 63
    [0484] 4ージメチルァミノ一 6—メ トキシ一 4— 〔 （2, 3, 4—トリメ トキシペン ゾィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒドロー 4 H— 1一ペンゾチォピラン 塩
    [0485]
    [0486] 融点： 189〜190t IR (KBr) cm—1： 1720, 1240, 1130
    [0487] MS (m/z)： (EI)447( +)
    [0488] NMR (CDCU) δ： 2.4 (IH, m), 2.63 (3H, d) , 2.71 (IH, ra), 2.89 (IH, m)
    [0489] 3.08 (3H, d) , 3.25 (1H， ra)， 3.90 (6H， s) , 3.91 (3H, s)，
    [0490] 3.9 (3H, s), 5.07 (1H， d)， 5.17 (IH, d)， 6.88 (IH, dd),
    [0491] 7.13(1H, d)，7.26 (2H, s),8.08(lH， d)
    [0492] 実施例 64
    [0493] 4ージメチルァミノ一 6—メチル一4— 〔 （3, 4， 5—ト リメ トキシペンゾ ィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒド ϋ— 4H— 1 ？ンゾチォピラン 塩酸 塩
    [0494]
    [0495] 融点： 191〜： I92 :
    [0496] IR (KBr) cm -1： 1720, 1335, 1130
    [0497] MS (ra/z)： (BI)431(M+)
    [0498] NHR (CDC ) δ ： 2.38 (3H, s) , 2.49 (IH, m) s 2.65 (3H, d) , 2.71 (IH, ra) ,
    [0499] 2.93 (1H， ra) , 3.03 (3H, d) , 3.24 (1H， m),3.91 (3H， s)，
    [0500] 3.92 (6H， s) , 5.02 (IH, d)， 5.10 (1H， d)， 7.11 (2H, ro) ,
    [0501] 7.29 (2H, m),8.29(lH，m)
    [0502] 実施例 65
    [0503] 4ージメチルァミノ一 1ーメチルー 4— 〔 （3， 4, 5—ト リメ トキシペンゾ ィルォキシ） メチル〕 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノ リン
    [0504] 融点： 85〜86で
    [0505] IR ( Br) cm"1： 1715, 1330, 1125
    [0506] MS (ro/z)： (EI)414(M+)
    [0507] NMR (CDC ) δ : 1.88〜2.05(lH，ra),2.16〜2.35(lH,m),2.32(6H,s),
    [0508] 2.88 (3H, s) , 3.15〜3.32 (2H， ra) , 3.86 (6H， s) , 3.89 (3H, s) , 4.42 (1H， d) , 4.67 (1H, d) , 6.61〜6.71 (2H, m) , 7.10〜7.17 (1H, m), 7.19 (2H, s),7.56 (1H, dd) 実施例 66
    [0509] 4—ジメチル了ミノー 4— 〔 （3, 4. 5—ト リメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一 2, 3—ジヒドロー 4H— 1 ？ンゾチォピラン一 1一ォキシドの製 下記工程により上記化合物を得た。
    [0510] 実施例 30で得た 4ージメチル了ミノ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペン ゾィルォキシ） メチル〕 一 2, 3—ジヒドロ一 4 H— 1—ペンゾチォピラン塩酸 塩 1.13gを塩化メチレン 110m£に溶解し、 メタクロ口過安息香酸 （70%) 525mgを 加えて 10分間攪拌した。 飽和重曹水を加えて分液し、 塩化メチレン層を濃縮後、 シリ力ゲル力ラムで精製して上記化合物を無色結晶として 739mg得た。
    [0511] 融点、 IR、 MS、 NMR各データを示す。
    [0512] 融点： 146〜1 IR ( Br) cm"1： 1710, 1330, 1220， 1125, 1045
    [0513] MS (m/z)： (BI)433( +)
    [0514] 隱 (CDC ) d : 2.03(lH,ddd),2.34(6H，s),2.85〜3.15(2H，m),
    [0515] 3.32 (1H, ddd)， 3.8 (6H， s),3.88 (3H， s)， 4.40 (1H, d) ,
    [0516] 4.46 (1H, d), 7.02 (2H, s) , 7.46 (1H, ddd), 7.55 (1H, ddd) , 7.80QH, dd),8.00(lH, dd)
    [0517] 以下に化学式を示す。
    [0518]
    [0519] 実施例 67
    [0520] 4ージメチルァミノ一 4—〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンゾィルォキシ） メチル〕 一 2, 3—ジヒド o— 4H— 1 ？ンゾチォピラン一 1, 1ージォキシ ドの製造
    [0521] 下記工程により上記化合物を得た。
    [0522] 実施例 30で得た 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 （3， 4， 5—ト リメ トキシベン ゾィルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒド π— 4 H— 1一ペンゾチォピラン塩酸 塩 1.13gに 30%過酸化水素 llm£、 酌酸 llm£を加えて、 室温にて 20時間攪拌した。 反応液を中和後、 塩化メチレンで抽出し、 シリカゲルカラムで精製して、 上記化 合物を無色結晶として 165mg得た。
    [0523] 融点： 152t:
    [0524] IR (KBr) cm一1： 1715, 1135, 1305, 1220, 1130, 1000 MS (m/z) ： (EI)449( +)
    [0525] NMR (CDCU) 6 : 2.32(6H，s)，2.44〜2.64(lH，m),2.85〜3.03(lH，m)，
    [0526] 3.29~3.48 (IH, m)， 3.53-3.74 (IH, m),3.83 (6H， s) ,
    [0527] 3.86 (3H, s) , 4.55 (2H, s) , 7.00 (2H, s)， 7.48 (IH, ddd) ,
    [0528] 7.58 (IH, ddd), 7.88 (IH, dd), 7.97 (IH, dd)
    [0529]
    [0530] 実施例 68〜86
    [0531] 以下に名称、 化学式及び融点、 I R、 MS、 NMR各データを示す化合物を実施例 35 の方法に準拠して得た。
    [0532] 実施例 68
    [0533] - 4—ジメチルァミノ一 4一 〔 （3, 4， 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一シクロペンタ (b)チオフヱン
    [0534] 油状物
    [0535] IR (ニート） cm—1 ： 1460, 1235, 1125 MS (m/z)： (CI) 378 (MM)
    [0536] NMR (CDCU) δ : 2.07〜2.30(lH，m),2.21(6H,s)，2.49〜2.71(lH,m),
    [0537] 2.80-2.9 (2H, m),3.51 (IH, d) , 3.59 (IH, d)， 3.80 (6H, s) ,
    [0538] 3.82 (3H, s)， 4.48 (2H, s)， 6.49 (2H, s) , 6.98 (1H， d)，
    [0539] 7.16 (IH, d)
    [0540] 実施例 69
    [0541] 4—ジメチルァミノ一 4— 〔 （3, 4， 5—ト リメ トキシベンジルォキシ） メ チル〕 シクロへプタ (b)チオフヱン 塩酸塩
    [0542] 融点： 107〜109 :
    [0543] IR ( Br)cm-1： 1150
    [0544] MS (ra/z)： (CI)406( ++1)
    [0545] 腿 (DMS0-dG) δ : 1.45~1.97(4H,m)，2.17〜2.35(2H，m)，2.55(3H,d)，
    [0546] 2.75 (3H， d)， 2.75〜2.90 (IH, m) , 3.09-3.23 (1H， m) ,
    [0547] 3.64 (3H, s), 3.77 (6H， s), 3.79 (IH, d), 4.13 (IH, d)，
    [0548] 4. 7 (1H， d) , 4.53 (IH, d)， 6.64 (2H, s)， 7.37 (1H， d) ,
    [0549] 7.49 (IH, d)，10.00〜10.20 (IH, brs)
    [0550] 実施例 70
    [0551] 4— (N—ェチル一N—メチル） ァミノ一 4— 〔 （3, 4, 5—トリメ トキシ ペンジルォキシ） メチル〕 一4, 5, 6, 7—テトラヒド π— 1—ペンゾチオフ ェン フマル酸塩 融点： 135~137t
    [0552] IR ( Br) cm"1： 3000〜2475, 1700， 1595
    [0553] MS (m/z)： (EI)405( +)
    [0554] NMR (DMSO-de) δ : 0.99(3H, t)， 1.70〜： L.98(4H, in), 2.33(3H, s)
    [0555] 2.38〜2.61 (2H, m)， 2.66-2.75 (2H, m) ,
    [0556] 3.59〜3.76 (11H, m) , 4.33〜4.44 (2H, m)， 6.55 (2H， s)， 6.59C2H, s),7.13 (1H, d),7.25(lH, d)
    [0557] 実施例 71
    [0558] 4—ジメチルアミノー 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 1—ペンゾフラン
    [0559]
    [0560] 油状物
    [0561] IR (ニート） cm—1 ： 1130
    [0562] MS (m/z)： (CI)376(M++1)
    [0563] NMR (CDC13) δ : 1.58〜2.00(4H，ro),2.30(6H,s),2.51(2H,m), 3.48 (IH, d) , 3.57 (IH, d) , 3.80 (6H, s) , 3.83 (3H, s) ,
    [0564] 4.47 (2H, s)， 6.50 (2H, s),6.51 (IH, d), 7.23 (IH, d)
    [0565] 実施例 72
    [0566] 5—ジメチルァミノ一 5— 〔 （3， 4, 5—トリメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一5, 6, 7, 8—テトラヒド σキノ リン
    [0567]
    [0568] 油妆物
    [0569] IR (ニー em—1： 1130
    [0570] MS (ra/z) ： (BI)386( +)
    [0571] NHR (CDCla) δ : 1.80〜2.00 H,m)，2.22(6H,s)，2.83~2.93(2H，m)
    [0572] 3.50 (IH, d) , 3.58 (IH, d)， 3.78 (6H, s) , 3.82 (3H, s)，
    [0573] 4.33 (1H， d) , 4.41 (IH, d),6.39 (2H, s),7.11 (IH, dd) ,
    [0574] 8.03 (IH, dd),8.38(lH, dd)
    [0575] 実施例 73
    [0576] 1—ジメチルアミノー 1一 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 シクロへプタベンゼン 塩酸塩
    [0577] 融点： 103〜107 :
    [0578] IR ( Br)cm-1： 3320, 2940, 1595
    [0579] MS (m/z)： (BI)399( +)
    [0580] 匪 (CDC13)5 : 1.45〜1.80(2H,m)，1.84〜2.03(2H,m),2.12〜2.24(lH，m)
    [0581] 2.54 (3H, d)， 2.47〜2.63 (IH, ra) , 2.64-2.75 (IH, m) ,
    [0582] 3.03 (3H, d)， 3.11〜3.25 (1H， m),3.74 (IH, d)， 3.83 (3H, s)， 3.85 (6H, s)， 4.43 (IH, d) , 4.62〜4.73 (2H, m) , 6.56 (2H, s) , 7.14 (IH, d)， 7.25〜7.32 (1 H， m)， 7.37〜7.45 (IH, m)，
    [0583] 8.23(1H, d)
    [0584] 実施例 74
    [0585] 2—ジメチル了ミノー 2— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン フマル酸塩
    [0586]
    [0587] H00CCH
    [0588] II
    [0589] HCC00H 融点： 144〜146t IR (KBr)cm-1： 2950〜2840, 1715, 1680
    [0590] MS (m/z)： (EI)385( +)
    [0591] 腿 (DMSO-de) δ： 1.83〜2· 03 (2H, m) , 2.50 (6H， s) , 2.59〜2.88 (2H, ra) ,
    [0592] 2, 82 (IH, d), 3.00 (IH, d),3, 44-3.53 (2H, m), 3.6 (3H, s),
    [0593] 3.75 (6H， s) , 4.41 (2H, s) , 6.55 (2H, s)， 6.62 (2H, s) ,
    [0594] 7.07C4H, s)
    [0595] 実施例 75
    [0596] 4ージメチルアミノー 4—〔 （3, 4, 5—トリメ トキシベンジルォキシ） メ チル〕 一2, 3—ジヒド α— 4 H— 1—ペンゾピラン 2— （4—ヒドロキシべ ンゾィル） 安息香酸埴
    [0597]
    [0598] 融点： 140〜Ult:
    [0599] IR(KBr)cm一1： 1660, 1130
    [0600] MS (m/z) ： (CI)388(M++1)
    [0601] N R (DMS0-d6) δ： 1.90〜2.00 (IH, m) , 2.06-2.16 (1H， m),2.16 (6H， s) ,
    [0602] 3.10〜3.60(1H， brs), 3.62 (3H, s),3.68 (IH, d)， 3.70(6H， s), 3.72 (1H， d)， 4.08〜4.26 (2H, m),4.33 (IH, d) , 4.40 (1H， d) , 6.50 (2H, s)， 6.74 (1H， dd)， 6.78-6.90 (3H, in) ,
    [0603] 7.07〜7.15 (IH, m), 7.3 (IH, dd), 7.44-7.54 (3H, m), 7.57〜7.73 (2H, ra)， 7.95 (IH, dd), 10.30-10.70 (IH, brs) 実施例 76
    [0604] 6—クロロー 4—ジメチルァミノ一 4ー 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシぺンジ ルォキシ） メチル〕 一2， 3—ジヒ ドロー 4 Η— 1—ベンゾピラン 塩酸塩
    [0605]
    [0606] 融点： 176〜177
    [0607] IR (KBr)cm-1： 1595, 1510, 1130
    [0608] MS (ra/z)： (BI)421(M+)
    [0609] NMR (CDC13)5： 2.25 (IH, m) , 2.53 (3H, d) , 2.61 (IH, m) , 3.06 (3H, d) ,
    [0610] 3.83 (3H, s) , 3.85 (6H, s) , 3.87 (IH, d) , 3.97 (IH, m) ,
    [0611] 4.35 (IH, m) , 4.41 (1H， d) , 4.59 (1H， d) , 4.70 (1H， d)，
    [0612] 6.53 (2H, s) , 6.84 (IH, d),7.23 (1H， dd) ,8.35 (IH, d)
    [0613] 実施例 77
    [0614] 4ージメチルアミノー 6—フルォ 一 4— 〔 （ 3, 4, 5—ト リメ トキシペン ジルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒ ド D— 4 H— 1一べンゾピラン 2— （4 ーヒ ドロキシペンゾィル） 安息番酸塩
    [0615] COOH 融点： 162〜163*C
    [0616] IR ( Br)cm-1： 3455, 1660, 1590
    [0617] MS (m/z) ： (EI) 405 (M+)
    [0618] 隱 (DMS0-d6) δ : 1. 84〜1. 95 (1H， m) , 2. 09〜2. 22 (1H， m)， 2. 18 (6H， s) ,
    [0619] 3. 63 (3H, s), 3. 64〜3. 72 (2H, ro), 3. 71 (6H, s),
    [0620] 4.08〜422 (2H, m)， 4. 35 (1H， d)， 4. 1 (IH, d)， 6. 50 (2H， s)， 6.74〜6. 84 (3H， m) , 6. 92〜7. 02 (IH, m) ,
    [0621] 7.23〜7. 35 (2H, m) , 7. 46-7. 52 (2H, m)， 7. 60 (IH, ddd) , 7.68 (IH, ddd) , 7. 95 (1H， dd) , 10. 36 (IH, brs)
    [0622] 実施例 78
    [0623] 4—ジメチルァミノ一 6—メ トキシー 4一 〔 （3 , 4 , 5—ト リメ トキシペン ジルォキシ） メチル〕 一 2 , 3—ジヒド τρ— 4 H— 1 ίンゾピラン 塩酸塩
    [0624] CH2DCH 融点： 76〜79*C
    [0625] IR (KBr)cm— 1： 1595, 1500
    [0626] MS (ra/z)： (EI)417(M+)
    [0627] NMR (CDC ) 6 : 2.17(lH,ddd),2.48(3H,d),2.57〜2.66(lH,ra),
    [0628] 3.08 (3H, d) , 3.8ト 3.99 (14H, m) , 4.23〜4.32 (IH, ra) ,
    [0629] 4.39 (IH, d) , 4.64〜4.75 ( H, m) , 6.53 (2H, s) , 6.79 (IH, d)， 6.86 (IH, dd) ,7.88 (IH, d) , 12.66 (IH, brs) 実施例 79
    [0630] 4ージメチルアミノー 6—メチル _ 4— 〔 （3， 4, 5—ト リメ トキシベンジ ルォキシ） メチル〕 一2， 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 ？ンゾフラン 塩酸塩
    [0631]
    [0632] 融点： 75〜76t
    [0633] IR ( Br)cm-1： 1590, 1510, 1225
    [0634] MS (m/z)： (EI) 401 (M+)
    [0635] NMR (CDC ) δ ： 2.20 (IH, m) , 2.34 (3H, s) , 2.47 (3H, d) , 2.62 (IH, m) ,
    [0636] 3.08 (3H, d), 3.83 (3H, s)， 3.85 (6H, s)， 3.88 (IH, d)，
    [0637] 3.96 (IH, m) , 4.30 (IH, m),4.39 (IH, d) , 4.6 (IH, d) ,
    [0638] 4.72 (IH, d), 6.54(2H, s),6.77 (IH, d), 7.07 (IH, dd),
    [0639] 8.05QH, d)
    [0640] 実施例 80
    [0641] 4—ジメチルァミノ 2, 2—ジメチルー 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシ ペンジルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒドロ一 4 H— 1—ペンゾピラン
    [0642] 油状物
    [0643] IR (ニート） cm"1： 1590, 1130, 760
    [0644] MS(ra/z)： (BI)415(M+)
    [0645] NMR (CDCla) δ： 1.23 (3Η, s)， 1.42 (3H, s)， 1.96 (IH, d)， 2.07 (IH, d),
    [0646] 2.18 (6H， s) , 3.51 (IH, d)， 3.76 (1H， d),3.81 (6H, s) ,
    [0647] 3.83 (3H, s)， 4.44 ( H, s) , 6.51 (2H， s) , 6.79 (1H， dd)，
    [0648] 6.90 (IH, ddd)， 7.13 (1H， ddd) ,7.50 (IH, dd) 実施例 81
    [0649] 6—クロロー 4ージメチルアミノー 4一 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシぺンジ ルォキシ） メチル〕 一 2， 3—ジヒドロ一 4H— 1一^？ンゾチォピラン 塩酸塩
    [0650]
    [0651] 融点： 135〜136
    [0652] IR (KBr)cm一1： 1590, 1465, 1130 MS (m/z)： (BI)437(M+)
    [0653] NMR (CDC13) d : 2.16 (IH, m) , 2.55 (3H, d) , 2.96 (2H, m) , 3.02 (IH, m) ,
    [0654] 3.09 (3H， d),3.81(lH, d),3.83鼠 s) , 3.86 (6H, s) ,
    [0655] 4.40 (IH, d)， 4.54 (IH, d),4.69 (IH, d) , 6.54 (2H, s) ,
    [0656] 7.1K1H, d),7.20 (IH, dd),8.59 (IH, d)
    [0657] 実施例 82
    [0658] 4—ジメチルアミノー 6—メ トキシ一 4— 〔 （3, 4, 5—ト リメ トキシペン ジルォキシ） メチル〕 一2, 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1—ベンゾチォピラン 塩酸 塩
    [0659]
    [0660] 融点： 91〜92t
    [0661] IR (KBr)cm-1： 1120
    [0662] MS (m/z)： (EI)433(M+)
    [0663] NMR (DMSO-d6) d : 2.30〜2.50(4H， m)， 2.64〜2.76(1H， m), 2.92(3H， d),
    [0664] 2.97〜3.19 (2H, m) , 3.64 (3H, s)， 3.75 (6H， s)， 3.77 (3H, s) , 3.91 (IH, d)， 4.19 (IH, d)， 4.45 (1H， d) , 4.51 (IH, d)，
    [0665] 6.61 (2H, s),6.91 (1H， dd)， 7.14 (IH, d) , 7.78 (IH, d) ,
    [0666] 10.95〜： LI.08 (IH, brs)
    [0667] 実施例 83
    [0668] 4—ジメチル了ミノー 6—メチル一 4— 〔 （ 3, 4, 5—ト リメ トキシベンジ ルォキシ） メチル〕 一 2， 3—ジヒ ドロ _4H— 1—ベンゾチォピラン 塩酸塩
    [0669] HC 融点： 136〜137
    [0670] IR ( Br)cm-1： 1590, 1120, 1100
    [0671] MS ( /z) ： (BI)417( +)
    [0672] 蒙 (CDCU) δ : 2.12〜2.30(lH，m)，2.38(3H，s)，2.48(3H,d),
    [0673] 2.79〜 95 (IH, m) , 2.94-3.10 (2H, ra)， 3.10 (3H, d)，
    [0674] 3.81 (IH, d)， 3.8概 s),3.86 (6H, s), 4.37 (IH, d)，
    [0675] 4.59 (IH, d), 4.71 (IH, d)， 6.5 (2H, s)， 7.05 (2H, s),
    [0676] 8.32(1H, s)
    [0677] 実施例 84
    [0678] 4ージメチルアミノー 1ーメチルー 4一 〔 （3， 4, 5—ト リメ トキシベンジ ルォキシ） メチル〕 一1, 2， 3, 4ーテトラヒド πキノ リン
    [0679]
    [0680] 油状物 IR (二一ト） cm -1： 1505, 1330, 1130
    [0681] MS (m/z)： (EI) 400 (M+)
    [0682] 讓 (CDC ) d : 2.00〜2.19(2H,m)，2.29(6H,s),2.85(3H，s),
    [0683] 3.10〜3.27 (2H, m) , 3.64 (2H, s) , 3.80 (6H, s) , 3.82 (3H, s)， 4.36 (IH, d) , 4.43 (1H， d)， 6.46 (2H, s)，
    [0684] 6.57〜6.69 (2H, m) , 7.08〜7.14 (IH, m) , 7.47 (1H， dd)
    [0685] 実施例 85
    [0686] 4—ジメチル了ミノ一 4— 〔 （ 3, 4, 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一 2， 3—ジヒドロ一 4 H— 1—ペンゾチォピラン一 1ーォキシド
    [0687]
    [0688] 油状物
    [0689] IR (ニート) cm—1 ： 1590, 1460, 1130
    [0690] MS (m/z)： (CI) 420 (MM)
    [0691] NMR (CDCU) δ ： 2.11 (1H， ddd)， 2.26 (6H, s)， 2.88 (IH, ddd) , 3.05 (IH, ddd) ,
    [0692] 3.30 (IH, ddd)， 3.50 (1H， d) , 3.67 (1H， d)， 3.77 (6H, s)，
    [0693] 3.81 (3H, s) , 4.22 (IH, d) , 4.35 (IH, d) , 6.29 (2H, s) ,
    [0694] 7.41 (IH, ddd) , 7.51 (IH, ddd)， 7.74 (1H， dd) ,7.91 (IH, dd) 実施例 86
    [0695] 4ージメチルアミノー 4一 〔 （3， 4, 5—ト リメ トキシペンジルォキシ） メ チル〕 一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1—^？ンゾチォピラン一 1, 1—ジォキシ
    [0696]
    [0697] アモルファス
    [0698] IR(KBr)cm—1： 1590, 1290, 1130
    [0699] MS(ra/z)： (BI)435( +)
    [0700] 賺 (CDC ) δ： 2.2 (6Η, s)， 2.52 (1H, ddd),2.77 (1H, ddd), 3.33 (1H, ddd),
    [0701] 3.61 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.65〜3.80(lH,m), 3.7豪, s)， 3.82 (3H, s), 4.25 (1H, d),4.37 (1H, d), 7.26 (2H, s)，
    [0702] 7. 4 (1H, ddd) , 7.52 (1H， ddd) ,7.80 (1H, dd) , 7.93 (1H, dd) 実施例 87
    [0703] - 製剤例 1の組成
    [0704] 実施例 22の化合物 20 g トウモロコシデンプン 125g
    [0705] 結晶セルロース 25g
    [0706] 上記成分を均一に混合し、 7.5%ヒド キシプ ピルセルロース水溶液 200m£を 加え、 抽出し造粒機により、 直径 0.5m£スクリーンを用いて顆粒とし、 直ちにマ ルメライザ一により丸めた後、 乾燥して顆粒剤とした。
    [0707] 実施例 88
    [0708] 製剤例 2の組成 実施例 29の化合物 20 g
    [0709] 乳糖 100 g
    [0710] トウモロコシデンプン 36 g
    [0711] 結晶セルロース 30 g
    [0712] カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 g
    [0713] ステアリ ン酸マグネシウム 4 g
    [0714] 上記組成の成分を均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7. 5讓の杵で 1錠 200mの 錠剤とした。
    [0715] 実施例 89
    [0716] 製剤例 3の組成
    [0717] 実施例 41の化合物 lOOmg
    [0718] 齚酸ナト リウム 2mg
    [0719] 酢酸 （PH5. 8に調整用）
    [0720] 蒸留氷 量
    [0721] 計 10m£Zバイ了ル
    [0722] 上記処方で常法により注射剤とした。
    [0723] 試験例
    [0724] 試験例 1
    [0725] 胃腸管運動亢進作用
    [0726] 試験は Itohらの方法 (Am. J. Dig. Dis. 22， 117〜： 124, 1977) に準じて行った。 雄性ィヌ （体重 9〜1 0 kg) をネンブタール麻酔下 （30mgZkg, i . v . ) に て開腹する。 胃体部、 胃幽門前庭部 （幽門輪より約 3 cm) 、 十二指腸および空腸 しょう膜面にフォース トランスデューサー （F— 121S, スターメディカル） を輪 状筋収縮がとれる方向に縫着した。 また、 右外頸動脈よりシリコンチューブを揷 入し、 上大静脈に留置した。 トランスデューサーおよびシリコンチューブは皮下 を通し体外へ導出した。
    [0727] 実験ィヌは術後約 3週間柽てから無拘束意識下にて実験に供した。 各トランスデューサ一から得られる収縮信号をアンプ （RTA— 1200 ;日本光 電） を介して増幅し、 レコーダーならびにコンピューター上に記録した。 被験薬 剤は生理食塩水に溶解し、 空腹期肛側伝播性収縮 （IMC) 終了後約 10分後にシリ コンチューブから静脤内投与 （0. 5m£/kg) した。
    [0728] (評価方法）
    [0729] アナログ電圧として増幅された各収縮信号をデジタル変換し、 それを積分化す ることにより運動量を算出した。 その際、 I Vの電圧変化が 6秒簡持続する仕事 量を 1 unitとし、 被験薬剤投与後 30分間の運動係数 (Moter index) を求め、 生 理食塩氷投与後の運動係数と比較した。
    [0730] 結果を表 5に示す。
    [0731] 表 5
    [0732]
    [0733] *対照化合物の運動係数を 1とした。
    [0734] 試験例 2
    [0735] 毒性試験
    [0736] 4 ~ 5週令の ICR系マウスを 1群 6匹として用いた。 実施例 22, 29， 41の化合 物を 5 %アラビアゴム液に懸濁した後、 それぞれ 500mgZkgを経口投与して 1週 間観察したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
    [0737] 産業上の利用可能性
    [0738] 本発明化合物は、 胃腸収縮の亢進、 すなわち消化管運動を顕著に改善し、 しか も高い安全性を示すことから、 胃腸障害の治癍等の医薬分野において利用するこ とができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 下記一般式 （ 1 )
    (1)
    〔式中、 R1及び R2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい低級アルキル基を示 し、 R3、 R4及び R5はそれぞれ同一でも異なっていてもよい水素原子、 低扱アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低极アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示し、 R6及び R7はそれぞれ同一でも異なっていてもよい水素原子又は低扱アルキル基を 示し、 Reは氷素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示 し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 一 CH=N—又は一 CH=CH—を示し、 Yは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 >N— R1 1 (R1 1は低級アルキル基を示す） 、 >S0、 >S02を示し、 Zは一 OCO(CH2)P〜又は一 OCH2 (CH2)P~ (pは 0 ~ 4の数を示し、 〜はベンゼン璟に結合していることを示す） を示し、 m、 nはそれぞれ 0〜3の 数を示し、 m+nは 3以下である。 ただし、 mが 0で nが 1又は 2、 R1及び R3が ともにメチル基、 Xがー CH=CH—、 Yがー CH2—、 かつ Zがー 0— CO〜である場 合を除く〕
    で表わされるトリアルキルァミン誘導体又はその薬理的に許容される塩。
    2. 下記一般式 ( 2 )
    〔式中、 R1及び R2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい低級了ルキル基を示 し、 R6及び R7はそれぞれ同一でも異なつていてもよい水素原子又は低級アルキル 基を示し、 R8は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 一 CH=N—又は一 CH=CH—を示し、 Yは酸素 原子、 硫黄原子、 メチレン基、 > N— R1 1 (R1 1は低級アルキル基を示す） 、 >St >S02を示し、 m、 Tiはそれぞれ 0〜3の数を示し、 m + nは 3以下である。 た だし、 Xがー CH=CH—、 Yがー CH2—、 mが 0、 かつ nが 1又は 2である場合を 除く。 ：]
    で表わされるアミノアルコール誘導体又はその塩。
    3. 下記一般式 （ 1 )
    (1)
    〔式中、 R1及び R2はそれぞれ同一でも異なっていてもよい低級アルキル基を示 し、 R3、 R4及び R5はそれぞれ同一でも異なっていてもよい水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示し、 R6及び R7はそれぞれ同一でも異なっていてもよい氷素原子又は低級アルキル基を 示し、 Reは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示 し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 一 CH=N—又は一 CH=CH—を示し、 Yは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 > N— R1 1 (R1 1は低級アルキル基を示す） 、 >S0、 >S02 を示し、 Zは一0C0(CH2) P〜又は一 0CH2 (CH2) P〜 （pは 0〜4の数を示し、 〜は ベンゼン環に結合していることを示す） を示し、 m、 TIはそれぞれ 0 ~ 3の数を 示し、 111 + 11は3 £1下でぁる。 ただし、 mが 0で TIが 1又は 2、 R1及び R2がとも にメチル基、 Xがー CH=CH—、 Yが一 CH2—、 かつ Zがー◦—CO〜である場合を 除く〕
    で表わされるトリアルキルアミン誘導体又はその薬理的に許容される塩を有効成 分とする消化管運動改善剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    CN105518005B|2018-07-20|作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
    ES2743208T3|2020-02-18|Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad TNF
    ES2291293T3|2008-03-01|Nuevos derivados amida ciclicos.
    KR101221864B1|2013-01-14|4-［［|-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-|벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도
    ES2750236T3|2020-03-25|Derivados heteroaromáticos bicíclicos condensados como moduladores de la actividad del TNF
    US3896145A|1975-07-22|Carbazoles
    US6583144B2|2003-06-24|Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same
    JP4898062B2|2012-03-14|アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用
    JP4653314B2|2011-03-16|Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
    KR920008820B1|1992-10-09|진통제 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 피페라진 유도체의 제조방법
    EP0487071B1|1995-07-05|Condensed heterocyclic compounds, their production and use
    EP0222576B1|1992-03-18|Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
    JP2656189B2|1997-09-24|ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
    US5466689A|1995-11-14|Morpholine derivatives and their use
    JP4825792B2|2011-11-30|テトラヒドロ−インダゾールカンナビノイドモジュレーター
    EP0170213B1|1990-01-10|Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
    KR100225702B1|1999-10-15|인돌 유도체
    JP5524083B2|2014-06-18|ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体
    TW416953B|2001-01-01|Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
    KR101257233B1|2013-04-29|세로토닌 수용체 조절제로서의 트리사이클릭 인데노-피롤유도체
    RU2167152C2|2001-05-20|N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
    AT414125B|2006-09-15|Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro|| benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
    TWI358410B|2012-02-21|Substituted azepine derivatives as serotonin recep
    KR101132208B1|2012-04-12|트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자
    DE69434020T2|2005-09-29|Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 5-[4-|-piperazin-1-yl)ethyl]-6 chlor-1,3-dihydro-indol-2-one
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU1334592A|1992-10-06|
    KR930703239A|1993-11-29|
    EP0639557A1|1995-02-22|
    EP0639557A4|1994-04-21|
    CA2105560A1|1992-09-08|
    US5380748A|1995-01-10|
    AU650106B2|1994-06-09|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-09-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA JP KR RU US |
    1992-09-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
    1992-09-17| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|
    1993-05-13| EX32| Extension under rule 32 effected after completion of technical preparation for international publication|
    1993-08-05| LE32| Later election for international application filed prior to expiration of 19th month from priority date or according to rule 32.2 (b)|
    1993-08-30| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 08107825 Country of ref document: US |
    1993-09-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2105560 Country of ref document: CA |
    1993-09-07| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992905994 Country of ref document: EP |
    1995-02-22| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992905994 Country of ref document: EP |
    1998-07-18| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1992905994 Country of ref document: EP |
    1998-10-12| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1992905994 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP3/65306||1991-03-07||
    JP6530691||1991-03-07||AU13345/92A| AU650106B2|1991-03-07|1992-03-06|Trialkylamine derivative and ameliorant for digestive tract movement containing the same|
    US08/107,825| US5380748A|1991-03-07|1992-03-06|Trialkylamine derivative and ameliorant for digestive tract movement containing the same|
    EP92905994A| EP0639557A1|1991-03-07|1992-03-06|Trialkylamine derivative and ameliorant for digestive tract movement containing the same|
    KR1019930702605A| KR930703239A|1991-03-07|1993-08-31|트리알킬아민 유도체 및 이 화합물을 함유하는 소화기관 운동 개선제|
    [返回顶部]